의약품 생산/제조 전 과정에서는 품질과 안전성을 유지하는 것이 최우선입니다. 하지만, 모든 과정에는 기대하지 않은 사고나 사건(일탈) 이 언제나 발생할 수 있습니다. 제조 과정에서 원료 투입량을 잘못 판단하거나, 정확한 절차에 따랐음에도 공정 중 샘플의 품질 시험 결과가 정해진 기준에 적합하지 않는 경우도 발생할 수 있습니다. 이러한 여러 문제사항이나 사건들을 의약품 제조 과정 중 발생하는 일탈 (Deviation) 이라고 하며, 일탈(Deviation)은 제조 공정에 영향 또는 반제품, 완제의약품의 품질에 영향을 미칠 수 있기 때문에 이를 효과적으로 관리하는 것은 매우 중요합니다.
일탈(Deviation)이란?
일탈 (Deviation)은 의약품 제조 과정에서 발생한 예상치 못한 이벤트나 이상 현상(=결과)을 의미합니다. 이러한 이벤트는 원료, 생산, 포장 및 저장 단계를 포함한 GMP 전 업무 영역에서 발생할 수 있으며, 품질에 영향을 줄 수 있는 중요한 문제입니다.
일탈의 중요성
의약품 제조 과정에서 발생하는 일탈은 크게 2가지 영향을 미칩니다.
1. 환자 생명(안전) 보호
의약품은 환자의 질병을 치료하는 데 주 목적이 있지만, 그 보다 더 중요한 것은 의약품을 복용 및 투여 받는 환자가 의약품의 부작용으로부터 안전 해야 한다는 것입니다. 제조 과정에서 일탈이 발생된 경우, 일탈로 인해 기 검증된 제조 공정에 영향을 미치게 되고, 정상 공정으로 제조되지 않은 의약품이 환자에게 알려지지 않은 부작용이나 안전성 문제를 일으킬 수 있습니다. 이로 인해 환자의 생명이 위협을 받을 수 있으며, 이를 사전에 방지하기 위한 방법으로 일탈을 통한 영향 평가 및 개선 조치가 요구됩니다.
2. 품질 보증
의약품이 환자에게 전달 되기 전 과정에서 품질에 엄격한 요구 사항을 평가 받습니다. 품질 기준에 적합하지 않는 경우, 의약품 출하가 불가 하며, 이러한 일탈은 제품의 품질 규격 초과에 대한 원인 파악을 위한 충분한 조사가 요구되며, 일탈로 인해 품질 요구 사항을 충족하지 못 할 때, 결과적으로 제품의 품질을 보증할 수 없습니다. 따라서, 고품질의 의약품 생산과 제공을 위해서는 철저한 일탈 관리와 개선 조치 운영이 필수적입니다.
진행 프로세스
일탈 이벤트(상황, 사건, 결과)를 효과적으로 관리하기 위해서는 일탈 프로세스가 견고하게 작동되어야 합니다. 회사 마다 세부 절차의 용어나 순서, 수준 등은 차이가 있으나, 전반적인 큰 흐름은 아래와 같습니다.
1. 일탈 사항의 정의 (Identification)
‘일탈’ 절차를 운영하기 위해서는 어떤 이벤트 및 상황이 ‘일탈’ 프로세스로 사후 조치가 필요한지에 대한 정의가 수립되어야 합니다. 이 단계에서 세부적으로 어떤 이벤트가 일탈로 간주되어야 하고, 일탈 절차를 통한 문서화가 필요한지 정의하고 문제를 식별합니다.
일탈 기준이 너무 Tight 할 경우에는 제조 공정에 무리가 될 정도로 생산성에 영향을 줄 수 있으며, 그 반대의 경우에는 의약품 품질을 신뢰하기 어렵게 됩니다.
구체적으로는 모든 GMP 현업 실무 부서에서 발생한 일탈 사건(event) 는 발생 즉시, 관리자에게 보고되어야 하며 QA 부서에 사건의 발생에 대해 알리고, 즉각 조치를 수행한 사항이나 수행해야 할 사항에 대해 결정하게 됩니다.
2. 조사와 분석
일탈의 원인과 일탈로 인한 공정 및 제품 품질 영향을 조사하고 분석하는 단계입니다. 일탈이 발생한 상황에 대한 객관적인 평가와 문제 발생 원인을 밝히기 위한 평가 방법 (예: Fish-bone diagram) 을 통해 어떤 요인들이 문제 발생에 어느 정도로 기여 했는지를 평가합니다.
3. 시정 조치 및 예방 조치 (CAPA)
2번 단계에서 확인된 일탈 발생 원인(또는 원인들)을 통해 문제를 시정할 방법을 정하고 시정을 수행합니다. 이때, 주요 원인 또는 잠재 원인 등의 원인 요소 수준에 따라 시정 사항은 1가지의 액션이 아닌 전반적인 조치 수행으로 진행됩니다. 또한, 조치 이후에 동일한 일탈이 재발생 되지 않도록 예방을 위한 조치가 강구 되어야 하며, 적합한 예방 조치의 수행을 통해 일탈 발생률을 줄이고, 지속적인 품질 수준 개선 효과를 기대할 수 있습니다.
문서화
GMP 문서화는 어떠한 절차 수행, 업무 진행과 동시에 진행되어야 합니다.
일탈의 경우에도 일탈의 발생과 동시에 내부/외부 보고가 진행되며 이 과정에서 사건에 대한 설명과 당장 판단 가능한 영향 수준, 즉각적으로 조치한 사항들을 기술할 수 있습니다. 조사 단계 및 CAPA 과정 모두 적절한 평가와 협의를 거쳐 결정된 내용을 기술하게 되며, 일탈이 발생과 연관된 부서를 포함해 관련 QA 부서의 검토와 승인이 요구 됩니다.
문서화 된 일탈 문서 패키지는 적절한 문서 보관 절차에 따라 보관, 유지되어야 하며, 해당 문서들은 규제 기관 실사나 고객사 감사 진행 시에 반드시 필요한 문서로 제공 요청을 받을 수 있습니다.
관리 및 모니터링
일탈을 단순히 문제 상황을 기록하고, 평가 및 조치하는 절차가 아닌, 적합한 CAPA 를 기반으로 품질 시스템 수준 향상을 위한 개선 Tool 로 판단할 수 있습니다.
일탈을 예방하기 위해서는 생산/제조 과정을 지속적으로 모니터링하고, 문제 발생 가능성이 있는 요소들을 식별해 사전에 예방 조치를 취할 수 있습니다. 이와 함께 품질 관리 절차/시스템을 강화하고, 교육 및 훈련 프로그램을 개선하는 것도 도움이 됩니다.
관리의 어려움
제약회사에서 발생하는 일탈은 동일한 사건이 장기간 지속되기도 하며, 문제가 해결되었다고 판단을 했다가 특정 시점에만 다시 발생되는 경우도 있습니다. 따라서, 단기적으로 일탈 관리를 통한 보완조치나 대응으로 끝나지 않는 경우가 더러 있습니다. 장기적으로 일탈 관리는 연속적인 프로세스이며, 지속적으로 트렌딩을 통해 더 큰 관점에서 예방 조치가 동반되어야 합니다.
예시 (Example)
아주 단순한 실수 부터 중대한 품질 부적합 상황 까지 여러 상황에서 기대하지 않은 사건은 발생할 수 있습니다. 제약회사에서 발생 가능한 Deviation 예시를 참고로 정리합니다. (회사에서 정의하는 Deviation 의 정의, 범주에 따라 일부는 Deviation 이 아닌 QA 별도 절차로 영향 평가 및 문서화 되는 경우도 있으니 참고 바랍니다)
- SOP 에 명시된 절차 미준수 (특히 제조 공정 상 명시된 절차 순서, 작업 방식, 작업 방법 미준수 = 심각한 GMP 위반)
- 의약품 품질 시험 결과의 규격 초과 (OOS)
- 기대하지 않았던 사고 (분석 시험을 위한 샘플 분실, 보관 온도 조건 이탈)
- 제조소 주요 제조 공정 작업실 환경 모니터링 결과 Fail
결론
GMP 에서 “일탈”은 의약품 생산/제조 전 과정에서 항상 신경 써야 할 중요한 항목입니다. 이는 환자의 안전을 보호하고 제품의 품질을 유지하는 데 밀접하게 연관되어 있습니다. 이 때문에 일탈의 효과적인 예방과 관리를 통해 일탈을 최소화하고, 문제를 신속히 해결해야 합니다.
더불어, 일탈 관리는 일탈 종료 후에도 연속적인 프로세스로서 추적, 관리가 필요하며(절차 또는 시스템을 통해), 이를 통해 비슷한 문제의 재발을 예방하고 제품의 품질을 지속적으로 개선할 수 있습니다. 또한, 효과적인 개선 조치 반영을 통해 품질 문화를 구축하고 조직 내에서 품질에 대한 인식과 협력을 촉구 할 수 있습니다.
좀 더 구체적인 실무 절차는 이전 포스팅을 참고하시면 됩니다.
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